Возрастные особенности биорегулирующей терапии стоматологических заболеваний

УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ • 2020 • Т. 33 • № 1

 

© Коллектив авторов, 2020                                                                   Успехи геронтол. 2020. Т. 33. № 6. С. 137–152 УДК 616.31-08-053                                                                                                           doi: 10.34922/AE.2020.33.1.019

 

И. С. Пинелис ¹, Ю. И. Пинелис ¹, Б. И. Кузник ¹, А. К. Иорданишвили ^{2, 3}, М. А. Васильев ³

 

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

 

_______________________________________________________________________________________________________

¹ Читинская государственная медицинская академия, 672000, Чита, ул. Горького, 39А, e-mail: pochta@chitgma.ru; ² Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, 198302, Санкт-Петербург, ул. Маршала Казакова, 14, корп. 3, e-mail: professoraki@mail.ru; ³ Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6

 

В статье представлены данные по применению пептидных биорегуляторов клеточного гомеостаза и защитных функций организма при различных стоматологических заболеваниях и патологии органов и тканей челюстно-лицевой области. Рассмотрены вопросы, связанные с иммунофармакологическим действием и эффективностью клинического применения природных и синтетических пептидных тимомиметиков (Тималина, Тимогена, Вилона, Эпиталамина, Кортексина) и пептидных биорегуляторов из хрящевой (Сигумир, Хондролюкс) и других тканей при травме, а также воспалительных, дистрофических, онкологических и других патологических процессах тканей полости рта и челюстно лицевой области. Особое внимание уделено их использованию в комплексном лечении стоматологических заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста.

Ключевые слова: геронтостоматология, гериатрия стоматологическая, биорегуляторы, стоматологические заболевания, лечение, пародонтит, репаративный остеогенез, патология височно нижнечелюстного сустава, лица пожилого и старческого возраста

 

Биорегуляция — сложный комплекс межклеточных взаимодействий, направленный на поддержание гомеостаза и отвечающий за течение таких важных физиологических процессов, как дифференцировка и деление клеток, регенерация тканей, старение организма, обмен и воспроизведение генетической информации и многое другое [81]. Целью биорегулирующей терапии является ликвидация нарушений гомеостаза для нормализации функций поврежденных клеток, тканей и органов [33, 82, 85, 89].

Важная роль в биорегуляции принадлежит новому классу биологически активных веществ полипептидной природы, выделенных из разных органов и тканей. Эти клеточные медиаторы получили название «пептидные биорегуляторы» (ранее цитомедины), а их открытие считается одним из крупных достижений отечественной медицины [71, 91, 92]. За последние годы они нашли широкое применение в самых разных областях медицины и названы «лекарствами XXI века» [36, 38, 42–46, 89].

В эксперименте [31, 62, 63, 72, 73, 77] были выделены комплексы полипептидов с молекулярной массой до 10 000 Д из тканей пародонта, слюнных желез и слизистой оболочки полости рта крупного рогатого скота. При этом установлено, что они стимулируют увеличение специфических клеточных популяций, что говорит об их выраженной органотропности, активно оптимизируют репаративную регенерацию при повреждениях различных тканей полости рта, а также способствуют снижению интенсивности гнойного воспаления в челюстно-лицевой области (ЧЛО) [31, 72, 73, 77, 79, 81, 86]. При оценке их влияния на культуру фибробластов отмечен значительный рост числа клеток с одновременным повышением содержания ДНК и РНК, оксипролина и коллагена, что свидетельствовало об их способности включаться в процесс контактной стимуляции пролиферации клеток [31, 77].

У крыс со спонтанным пародонтитом под действием пептида из тканей пародонта нормализовались плотность и цвет десны, прекратились кровоточивость и гноетечение, снижался спонтанный гемолиз эритроцитов, уменьшался уровень МДА, восстанавливалось свободнорадикальное окисление липидов, усиливались антиагрегационные свойства крови, ликвидировались признаки гиперкоагуляции и вторичного иммунодефицита. Результаты гистологических исследований также указывали на быстрое уменьшение воспалительной инфильтрации и активизацию фибробластов, доминирующих в соединительной ткани [31, 72, 73].

Применение комплекса полипептидов из тканей околоушной железы для лечения экспериментального паротита свидетельствовало о благоприятном его воздействии на репаративные процессы, заметном уменьшении гнойно-воспалительной реакции, сокращении числа перехода острого процесса в хронический, восстановлении показателей иммунитета и гемостаза [31, 63].

В экспериментальных исследованиях было показано, что медленно развивающийся репаративный процесс в области эксцизионных ран кожи у старых животных существенно ускоряется и становится качественно более выраженным при аппликациях на область повреждения пептидного биорегулятора Хондролюкса (Сигумир), причем это относилось также и к стимуляции репаративного остеогенеза [41].

В течение 35 лет проведены экспериментальные и клинические исследования при наблюдении более чем 5 тыс. больных 5–90 лет с заболеваниями и повреждениями ЧЛО, в комплексном лечении которых были использованы биорегулирующие препараты (Тималин, Тимоген, Вилон, Эпиталамин, Кортексин и др.) [33, 36, 37, 52, 53]. Результаты оценки состояния систем гемостаза, иммунитета, неспецифической резистентности, ПОЛ, гормонального статуса у наблюдаемых больных стали основанием для их включения в базисную терапию изучаемых патологических процессов. При этом установлено, что многие заболевания ЧЛО сопровождаются вторичным иммунодефицитом, нарушениями в системе гемостаза, ПОЛ и антиоксидантной защите, дисбалансом в содержании белков острой фазы и факторов неспецифического врождённого иммунитета и местной защиты. Их выраженность находилась в прямой зависимости от клинического течения, стадии процесса, возраста пациентов, объема и адекватности лечения. Более того, доказано, что за период стационарного и амбулаторного лечения в большинстве случаев не происходило полного восстановления изучаемых показателей [31, 34, 35, 50, 51]. Это явилось обоснованием к применению биорегулирующей терапии у больных разных возрастных групп с различными воспалительными, дистрофическими и неврогенными заболеваниями ЧЛО в период их динамического наблюдения, а также для оптимизации репаративного остеогенеза челюстей лицевого скелета и коррекции иммунных нарушений при хирургическом лечении врожденной и приобретенной патологии ЧЛО.

 

Оптимизация репаративного остеогенеза в пожилом и старческом возрасте

В последнее время были определены возрастные особенности репаративного остеогенеза [11, 13, 81], в том числе костной ткани челюстей в области их апикальных дуг [22]. Было показано, что с возрастом происходит замедление процесса репаративного остеогенеза челюстей с преимущественной регенерацией по «смешанному» типу, то есть с образованием сложного тканевого регенерата, содержащего соединительную, хрящевую и ретикулофиброзную костную ткань. Кроме того, при отсутствии утраты зубов в области апикальных дуг челюстей у пожилых и старых людей, по сравнению с лицами среднего возраста, отмечено достоверное снижение средних показателей оптической плотности костной ткани в переднем и боковых отделах челюстей, а также уменьшение средних показателей время прохождения ультразвука в исследуемых участках верхней и нижней челюстей [24].

Указанные возрастные изменения костной ткани челюстей неблагоприятно влияют на результаты стоматологической реабилитации лиц старших возрастных групп различными конструкциями зубных протезов, в том числе фиксированных на искусственных опорах — дентальных и (или) скуловых имплантатах [10]. Поэтому при хирургических вмешательствах на челюстях у лиц старших возрастных групп необходимо оптимизировать репаративный остеогенез [9]. Для этого были разработаны методики пептидной биорегуляции репаративного остеогенеза в стоматологии [74] с использованием пептидных биорегуляторов «Везуген» [18], «Эндолутен» [20], «Пинеалон» [18], «Вентфорт» [20]. При этом показано, что для эффективного использования пептидной биорегуляции репаративного остеогенеза у лиц пожилого и старческого возраста необходимо назначать пептидные биорегуляторы за 30 дней до хирургического вмешательства и продолжать в течение месяца после его завершения [23], что было подтверждено при клинико-лучевых исследованиях [6, 12, 75, 80] и вошло в учебные пособия и руководства для врачей [8, 11, 14, 15, 17]. С помощью пептидной регуляции удалось повысить эффективность хирургического лечения хронических периапикальных очагов одонтогенной инфекции у людей старших возрастных групп [72]. Так, были установлены возрастные различия в течении репаративной регенерации костной ткани в послеоперационных полостях челюстей у молодых и старых экспериментальных животных. Показано, что с возрастом животного регенеративный остеогенез протекает менее активно с созданием сложного тканевого регенерата, в котором на этапе его ремоделирования у старых животных присутствует достоверно большее количество хрящевой и рыхлой волокнистой соединительной ткани. В составе сложного тканевого регенерата челюстей у молодых и старых животных хрящевая и рыхлая волокнистая соединительная ткань составляет на 60-е сутки эксперимента, соответственно, 30,8 и 50 %, на 120-е сутки — 7,1 и 27,6 % соответственно [23]. Использование пептидного биорегулятора «Карталакс» за 30 сут до формирования костной полости в челюсти старого животного позволяет оптимизировать течение регенерации костной ткани в послеоперационном дефекте челюсти и уменьшить на этапе ремоделирования тканевого регенерата содержание в нем хрящевой и рыхлой волокнистой соединительной ткани, по сравнению с заживлением костной раны под кровяным сгустком, на 11,5 % на 60-е сутки и на 15,3 % — на 120-е сутки эксперимента [23].

Применение пептидного биорегулятора «Карталакс» пожилыми и старыми пациентами за 30 сут до хирургического лечения и в течение 30 сут после хирургического лечения хронических периапикальных очагов одонтогенной инфекции обеспечивает оптимизацию репаративной регенерации костной ткани в области послеоперационного дефекта челюсти, что позволяет рекомендовать использование биорегулирующей терапии по предложенной схеме в комплексном лечении хронического периодонтита и одонтогенной кисты у лиц старших возрастных групп [14].

Аналогичные результаты по оптимизации репаративного остеогенеза получены при хирургическом лечении хронического генерализованного пародонтита [15, 17], переломов челюстей [6, 41], а также при дентальной [16, 47] и скуловой имплантации [13]. Таким образом, пептидная биорегуляция репаративного остеогенеза в стоматологии стала реальностью и предполагает перспективное будущее.

 

Воспалительные заболевания пародонта

В 1985 г. впервые были опубликованы результаты клинического применения пептида, выделенного из вилочковой железы, — тималина у больных с хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП) средней и тяжелой степени [39]. Препарат вводили под слизистую оболочку воспаленного пародонта на протяжении 5–7 дней. Контрольной группой служили больные, не получавшие иммунорегулятора. Иммунокоррекция заметно улучшала самочувствие пациентов. Уже после 2–3 инъекций тималина у 68,5 % больных была отмечена положительная динамика. В зоне воспаления прекратились боли и зуд в 100 %, кровоточивость — в 87 %, гноетечение — в 77,8 % случаев. Непосредственный эффект был хорошим у 70,3 %, удовлетворительным — у 24,2 % и неудовлетворительным — у 5,5 % обследуемых. Стабилизацию процесса в течение 1 мес наблюдали у 77,8 %, через 6–8 мес — у 70,3 %, через год — у 59,3 % обследуемых. Кроме того, у них за время наблюдения при использовании биорегулирующей терапии не возникало обострения фоновых заболеваний [31, 32, 34, 35, 39, 52, 87].

Для коррекции иммунных нарушений, нормализации сосудистой системы и тканей пародонта в комплексной терапии пожилых больных с ХГП использовали препараты «Эпиталамин» и «Тимоген». Тимоген был рекомендован к применению у лиц пожилого возраста при ХГП легкой и средней тяжести. Препарат вводили под слизистую оболочку десны в дозе 1–2 мл ежедневно или через день. Курс лечения составил 5–10 инъекций в зависимости от тяжести заболевания. Эпиталамин применяли у лиц с ХГП средней и тяжелой степени тяжести в дозах 10–30 мг ежедневно или через день под слизистую оболочку десны. Курс лечения также составил 5–10 инъекций в зависимости от тяжести заболевания. Препарат разводили в 1 мл 0,5 % раствора новокаина или 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций. Использование этих пептидных биорегуляторов у пожилых людей, страдающих ХГП, свидетельствовало о их положительном влиянии на показатели неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета, состояние тканей и сосудов пародонта [27, 30].

С этого времени биорегуляторы (Тималин, Тимоген, Вилон, Эпиталамин, Кортексин) включали в комплекс лечения 608 больных 11– 89 лет с ХГП. При назначении препарата учитывали возраст пациентов, стадию и распространенность воспалительного процесса, наличие сопутствующей патологии. Контрольными служили клинико-лабораторные наблюдения у 677 больных с ХГП, получавших общепринятое лечение.

У 22 детей (12 девочек и 10 мальчиков) с ювенильным пародонтитом средней степени тяжести Тималин вводили на протяжении 4 дней [34, 35, 40, 53, 54]. У большинства больных улучшение общего состояния отмечено уже после второй инъекции. После терапии Тималином у всех детей прекратились боли, кровоточивость десен, нормализовались их цвет и плотность, исчезли гиперемия и отек межзубных сосочков. Значительно улучшились показатели, характеризующие состояние гигиены полости рта, возросло число секстантов со здоровым пародонтом, а также восстановились показатели иммунной системы и гемостаза.

У 172 взрослых больных с ХГП различной степени тяжести в комплекс общепринятой терапии дополнительно включали внутримышечные инъекции Тималина (контрольная группа — 145 больных, получавших традиционное лечение) [31]. У 30 % пациентов контрольной группы после лечения была положительной проба на наличие гноя в пародонтальных карманах, сохранялась подвижность зубов, на рентгенограммах отсутствовали выраженные признаки репаративных процессов в пародонте. Через 3–4 мес у лиц, получавших общепринятое лечение, наблюдали отрицательную динамику изучаемых клинико-лабораторных показателей, что указывало на необходимость повторного курса лечения. Через 8–10 мес у многих из них отмечено обострение процесса.

Включение в терапию Тималина способствовало быстрому купированию воспаления пародонта и боли (100 %), уменьшению кровоточивости (88,6 %), гноетечения (75 %), нормализации плотности и цвета десны (88,6 %). Непосредственный клинический эффект был хорошим у 72,7 %, удовлетворительным — у 17,3 %. После курса иммунокоррекции восстановились или приближались к норме показатели гемостаза, иммунитета и неспецифической резистентности в крови и слюне [31].

Одним из первых синтетических препаратов, выделенных при фракционировании тималина, является «Тимоген» (дипептид Glu-Trp). Исследования показали, что по своей биологической активности он превосходит Тималин в 100– 1000 раз [33, 34]. Его включали в общепринятую терапию 60 больных с пародонтитом [53]. При начальном пародонтите курс состоял из 2–3 инъекций Тимогена, а при его развившихся формах — 4–6 инъекций в ткани пародонта. Клиническое улучшение после применения Тимогена отмечено у 80 % больных с ХГП, что выражалось в значительном улучшении общего самочувствия пациентов, прекращении зуда и болей (100 %), кровоточивости (71 %), нормализации плотности и цвета десны (66,7 %). Наиболее выраженный эффект Тимогена определялся у больных с ХГП легкой степени. На основании клинико-иммунных данных можно констатировать, что применение Тимогена оказывает выраженное нормализующее влияние на завершенность фагоцитоза и бактерицидную активность слюны. Кроме того, получены убедительные факты, свидетельствующие о том, что препарат резко повышает эффективность традиционной терапии и позволяет удлинить период клинической ремиссии до 8–10 мес, снизить частоту рецидивов до 25 % [37].

После Тимогена был синтезирован дипептид вилон (Lys-Glu), экспериментальные и первые клинические исследования указывали на наличие у него большого числа ценных свойств [31, 35, 81, 87, 88]. Вилон был включен в базисную терапию 129 больных с ХГП разной степени тяжести. По возрасту больные распределились следующим образом: 30–45 лет — 75 человек, 60–74 года — 28 человек, 75–89 лет — 26 человек, которые дополнительно получали внутримышечно Вилон в течение 5 дней. Контрольной группой служили 469 пациентов с ХГП, получавших только общепринятую терапию.

После лечения Вилоном у больных 30– 45 лет с ХГП легкой степени отсутствовали жалобы на кровоточивость десен при чистке зубов, десна приобретала бледно-розовую окраску и плотно прилегала к шейкам зубов. Отдаленные наблюдения, проведенные через 3, 6 и 12 мес, не выявили признаков обострения процесса.

У больных с ХГП средней степени на фоне биорегулирующей терапии по завершении курса терапии купировалась боль в пародонте, кровоточивость десен отсутствовала, глубина пародонтальных карманов не увеличилась (5±0,3 мм), отделяемого из них не было. Отдаленные наблюдения (через 3 и 6 мес) не выявили признаков обострения процесса, но через 9 мес появилась кровоточивость десен II степени, что стало поводом к назначению повторного курса терапии Вилоном. У больных с ХГП тяжелой степени по завершении курса терапии купировалась боль в пародонте, кровоточивость десен снизилась до II степени, глубина пародонтальных карманов уменьшилась до 6,5±0,3 мм. Через 1 мес пациенты жалоб не предъявляли, кровоточивость десен I степени, патологическая подвижность зубов уменьшились. Через 6 мес клинический статус у них характеризовался ухудшением гигиены полости рта, появлением признаков воспаления десны, кровоточивостью десен II степени, пародонтальные индексы имели тенденцию к нарастанию, что стало основанием для повторного курса лечения.

После общепринятого лечения с добавлением пептидного биорегулятора у больных пожилого и старческого возраста улучшилось общее самочувствие, более чем у половины не было гноя в пародонтальных карманах, у 40 и 68 % соответственно прекратились боли и зуд в десне, кровоточивость при чистке зубов — у 50 %, запах изо рта — у 60 %. Значительно улучшилась гигиена полости рта. Слизистая оболочка десны стала менее гиперемированной и отечной, уменьшилась кровоточивость десен до II степени по Мюллеману [64].

С. К. Боярова, Д. Е. Мадай также использовали Вилон при лечении 145 больных пожилого и старческого возраста с пародонтитом средней и тяжелой степени тяжести. Он снимал воспалительные явления в пародонте и улучшал общие иммунные показатели крови [2, 3]. Под действием общепринятого лечения улучшение клинического статуса проявлялось, в основном, уменьшением субъективных жалоб и снижением степени воспаления десны на фоне улучшения гигиенического состояния полости рта. Включение в комплекс базисной терапии биорегуляторов способствовало значительному улучшению клинических результатов, а так же увеличению продолжительности ремиссии ХГП.

В последнее время была изучена эффективность применения пептидного биорегулятора «Visulingual», содержащего короткие пептиды, способствующие восстановлению метаболизма в сосудистой стенке, нормализующие функциональную активность эпителиоцитов, оказывающие иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, а также улучшающие проведение нервных импульсов в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Это позволило быстрее купировать воспалительный процесс в тканях пародонта и слизистой оболочки полости рта, улучшить гемомикроциркуляцию в пародонте и уменьшить выраженность ксеростомии, характерной для таких пациентов [19].

Таким образом, включение биорегулирующей терапии в комплекс лечебно-профилактических мер у больных с ХГП свидетельствует о её высокой эффективности, особенно при нарушениях иммунитета.

 

Острый и хронический периодонтит

Несмотря на наличие большого арсенала медикаментозных средств, оказывающих антисептическое, антибактериальное, иммуностимулирующее действие, а также средств, активизирующих репаративные процессы в периодонте, разработка новых способов лечения периодонтита остается актуальной [13]. Определенную перспективу в улучшении результатов лечения хронического периодонтита исследователи видят в возможности применения иммуномодуляторов [25, 35, 61, 74].

Для повышения эффективности лечения острых и обострившихся форм периодонтита нами разработаны методы иммунокоррекции, основанные на биорегулирующей терапии. Так, у 100 больных с хроническим верхушечным периодонтитом применен Тимоген изолированно и в сочетании с гидрокортизоном. Препарат вводили в виде инстилляций (до трех на курс) или в составе пломбировочной пасты (100 мкг Тимогена на 1 мл Эвгенола) [61]. При наличии признаков острого серозного воспаления периодонта в корневом канале оставляли турунду с антисептиком и Тимогеном, а при наличии выраженных экссудативных явлений в нем оставляли турунду с пептидным биорегулятором и гидрокортизоном. Этот метод показал отчетливое клиническое воздействие Тимогена при наличии экссудата, характер которого менялся с гнойного на серозный, а в дальнейшем быстро исчезал. Также ликвидировались гиперемия, отек слизистой оболочки переходной складки и боль при перкуссии зуба. В сроки 6–9 мес диагностировали полное или частичное замещение дефекта костной ткани в периапикальной области зубов. Кроме того, у обследуемых происходило улучшение иммунных показателей [61].

Оригинальный способ биорегулирующей терапии применен у 642 пациентов с разными формами и стадиями верхушечного периодонтита [32]. У них после препарирования кариозной полости производили эндодонтическую и антисептическую обработку корневого канала. Во второе посещение, при отсутствии признаков острого воспалительного процесса, удаляли временную пломбу и с помощью эндодонтического шприца через канал вводили 0,1–0,2 мл 1 % раствора Вилона в периапикальные ткани на 3–5 мин. В состав лечебной пасты входили гидрооксид кальция, оксид цинка, 1 % раствор Вилона в соотношении 1:1:0,5. Ею, с применением гуттаперчевых штифтов, пломбировали до апикального отверстия корневой канал с помощью каналонаполнителя. После рентгенологического контроля качества эндодонтического лечения на зуб накладывали постоянную пломбу.

После общепринятой терапии у пациентов отсутствовала боль, перкуссия зуба становилась безболезненной, слизистая оболочка приобретала бледно-розовый цвет. Хороший клинический эффект достигнут в 84,7 % случаев. В ближайший период времени (до 6 мес) у 42 % больных отмечено развитие осложнений: у 28 % — обострение хронического периодонтита, у 14 % — развитие острого гнойного периостита челюсти, в результате чего было удалено 16 % зубов и вскрыто семь поднадкостничных абсцессов. Следовательно, хорошие отдаленные результаты лечения отмечены только у 58 % пациентов.

У больных при использовании биорегулирующей терапии непосредственно после завершения эндодонтического лечения отсутствовали жалобы на боль, болезненную перкуссию зубов и пальпацию переходной складки. Слизистая оболочка в области эндодонтически пролеченных зубов была бледно-розового цвета. Рентгенологический контроль свидетельствовал также о полной обтурации каналов корней зубов. Среднее число посещений для лечения составило 2,2±0,2 (контрольная группа — 4,1±0,34), а продолжительность лечения — 2,5±0,4 дня (контрольная группа — 7,5±0,1). Через год после лечения у больных пломбы были полноценные, перкуссия зубов была безболезненной, слизистая оболочка имела бледно-розовый цвет в 96,3 % наблюдений (контрольная группа — 84,7 %). Осложнения возникли только у 3,7 % человек, которым после повторного эндодонтического лечения с применением биорегулирующей терапии удалось сохранить зубы (контрольная группа — 15,3 %, удалено — 16 %) [32].

Таким образом, местное использование иммунокорректоров у больных с острым или хроническим воспалением периодонта позволяет заметно улучшить результаты антисептической, антибактериальной и стимулирующей регенерацию терапии, повышает ее эффективность и сокращает сроки лечения. Под действием пептидных биорегуляторов происходило направленное положительное влияние на местный иммунитет в патологически измененных тканях периодонта, а также быстрое восстанавление поврежденных периапикальных тканей, что сокращало сроки лечения и реабилитации, снижало вероятность возникновения осложнений.

 

Гнойно-воспалительные заболевания тканей челюстно-лицевой области

Говоря о гнойно-воспалительных заболеваниях ЧЛО и их гнойно-септических осложнениях, необходимо подчеркнуть, что в начале 60–70- х гг. ХХ столетия говорилось о возможности полной ликвидации к концу века инфекционной патологии. Однако эта патология не только не убывает, а наоборот, набирает силу. Это, очевидно, происходит из-за существенного ухудшения экологической обстановки, которая приводит к снижению иммунной реактивности населения (понижение коллективного иммунитета), превалирования в современной инфекционной патологии условно-патогенных или оппортунистических микроорганизмов (микробы «выхода») [28], атакжеактуализацией в современной стоматологии не профилактических принципов, а замещающих технологий [9]. Учитывая, что гнойно-воспалительные заболевания ЧЛО, а также хирургические методы их лечения вызывают изменения практически всех компонентов иммунной системы, что является причиной развития послеоперационных инфекционных осложнений, то для их лечения и профилактики является целесообразным современное применение иммунотропных лекарственных средств, то есть средств, направленных на восстановление нарушенного иммунитета. К таким средствам следует отнести пептидные биорегуляторы, что подтверждено экспериментальными и клиническими наблюдениями, результаты которых позволили включить в терапию больных разных возрастных групп с гнойновоспалительными поражениями ЧЛО Тималин и другие иммуномодуляторы [7, 31, 50, 51, 55, 65, 76].

Так, наряду с общепринятым общим и местным лечением был использован на протяжении 5–7 дней внутримышечно Тималин у 16 детей 8–14 лет с одонтогенным остеомиелитом и у 13 детей этого же возраста с обширными флегмонами ЧЛО [69, 78]. Показанием к его назначению явилось резкое угнетение иммунной реактивности при тяжелом и крайне тяжелом течении гнойно-воспалительного процесса, а также в связи с проведением детям массивной антибактериальной терапии. В ходе клинического наблюдения было показано, что лечение Тималином оказывало отчетливое стимулирующее и регулирующее действие на Т- и В-системы иммунитета. Модулирующий эффект препарата выявлялся на 5–7-й день после начала его применения, а выраженное терапевтическое действие отмечено через 2–3 нед после окончания курса терапии. В эти сроки наблюдали активизацию репаративных процессов в зоне очага воспаления, а именно — образование грануляционной ткани, уменьшение с последующим прекращением выделения гноя и быстрое заживление операционной раны, закрытие свищей, разрастание вновь образованной костной ткани. Кроме того, было установлено протекторное действие Тималина при использовании массивных доз антибиотиков [77, 78, 84].

Биорегулирующую терапию также использовали у 30 детей с острым одонтогенным гнойным остеомиелитом нижней челюсти с неблагоприятным прогнозом при эндолимфатическом пути введения Тимогена. В результате этого у детей нормализовались показатели периферической крови и иммунной реактивности, а клиническое течение местного воспалительного процесса было благоприятным. Использование Тимогена позволило в 2 раза сократить продолжительность нахождения детей с указанной патологий на стационарном лечении. При этом у них удалось избежать возникновения осложнений и предотвратить развитие деструкции костной ткани нижней челюсти [78].

Клинические наблюдения за детьми с воспалительными процессами в ЧЛО позволили и другим авторам заключить, что ранняя диагностика, назначение рационального и адекватного комплексного лечения с включением Тимогена сокращают сроки лечения и реабилитации детей, а также восстанавливают защитные силы их организма [68, 77].

Описано положительное влияние биорегулирующей терапии в комплексном лечении 50 больных 21–57 лет с одонтогенными абсцессами и флегмонами, развившимися как осложнение острого гнойного остеомиелита челюстей, а также при хроническом одонтогенном остеомиелите челюстей. Тималин у этих больных использовали внутримышечно по 2 раза в день на протяжении 5–12 сут сразу после вскрытия гнойника, а при хроническом одонтогенном остеомиелите челюстей — до операции для ускорения формирования секвестров. Анализ динамики клинических проявлений выявил отчетливый положительный эффект у 80 % больных от применения биорегулирующей терапии [78].

Описано положительное влияние Вилона на комплексное лечение 75 пациентов 19– 54 лет с одонтогенными абсцессами и флегмонами ЧЛО. Вилон использовали в течение 2–3 дней сразу после вскрытия гнойников, что улучшало общее состояние больных, нормализовало температуру тела на 3,4±0,7 сут. По сравнению с контрольной группой, у больных на фоне использования Вилона быстрее (к 3-м суткам после операции) ликвидировались боли, отек и гиперемия тканей в области воспалительного процесса. Время очищения гнойной раны и прекращения гноетечения из нее составило 6,9±1 дня, рассасывание инфильтрата — 11,5±0,8 дня, сроки пребывания больного в стационаре — 14,5±1,1 дня (в контрольной группе — 17,8±1,2). После курса инъекций Вилона (на 4-е сутки после операции) в крови больных определялась нормализация большинства изучаемых лабораторных показателей [66].

Также отмечено благоприятное влияние Эпиталамина в комплексе лечения 50 больных 15– 70 лет с одонтогенными абсцессами и флегмонами ЧЛО, проживающих в Республике Саха (Якутия). Эпиталамин применяли в течение 5 дней после оперативного вмешательства. Его использование способствовало улучшению общего состояния больных, нормализации температуры тела, более быстрому очищению гнойной раны, прекращению гноетечению на 4,2±0,2 сут (в контрольной группе — 6,8+0,3), уменьшению сроков стационарного лечения до 6,2±0,2 сут (в контрольной группе — 8,7±0,5). Перед выпиской из стационара у пациентов, получавших Эпиталамин, практически все изучаемые показатели были в пределах нормы [56].

Было показано, что применение препарата тимуса «Тималин» (по 10 мг 2 раза в сут в 2 мл 0,5 % раствора новокаина внутримышечно ежедневно в течение 5–7 сут, на курс лечения — 100–140 мг) у 20 больных с гнойно-воспалительными процессами ЧЛО на фоне аллергического анамнеза способствовало клиническому выздоровлению, которое сопровождалось восстановлением клеточного и гуморального иммунитета без применения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов [77].

В эксперименте было показано неблагоприятное влияние «сверхударных» доз антибиотиков при гнойно-воспалительных процессах ЧЛО, вызванных поднадкостничным введением в область нижней челюсти культуры патогенного стафилококка, устойчивого к антибиотикам, что может быть ослаблено одновременным введением препарата тимуса — «Тималина». В клинической практике авторами был применен Тималин с антибиотиками у 35 больных с одонтогенным остеомиелитом и околочелюстными флегмонами при выраженном клиническом положительном эффекте [72].

Таким образом, включение биорегулирующей терапии в комплекс лечебно-профилактических мер у больных с ХГП свидетельствует о её высокой эффективности, особенно при нарушениях иммунитета [38].

Течение острых одонтогенных воспалительных заболеваний ЧЛО и их гнойно-септических осложнений у лиц пожилого и старческого возраста часто характеризуется отсутствием ряда общих и местных реакций, стертостью клинических симптомов острого воспалительного процесса, а также мнимым удовлетворительным состоянием, что нередко затрудняет своевременную диагностику, приводит к непоправимому запаздыванию распознавания тяжести гнойного воспаления и развитию осложнений. Подобная картина характерна не только для больных старше 60 лет, но и для лиц, страдающих заболеваниями сердечнососудистой системы, сахарным диабетом, хроническими гепатитом, панкреатитом, а также коморбидной патологией [9]. Кроме того, что у пациентов пожилого и старческого возраста воспалительные заболевания ЧЛО развиваются преимущественно по гипоэргическому типу со слабовыраженной симптоматикой, регресс основных симптомов воспалительного процесса, таких как отек, увеличение регионарных лимфатических узлов, повышение температуры, боль, наличие отделяемого из послеоперационной раны, происходит медленнее, чем у пациентов молодого и среднего возраста, а лечение воспалительных заболеваний ЧЛР обычно выходит за рамки компетенции челюстнолицевого хирурга (хирурга-стоматолога) и требует привлечения врачей-интернистов для коррекции общесоматических нарушений при хронических заболеваниях в результате их обострения [49]. Именно поэтому использование биорегулирующей терапии у лиц старших возрастных групп при острых гнойно-воспалительных заболеваниях ЧЛО обоснованно и дает хороший клинический результат. Так, отмечен положительный эффект применения Тималина у пожилых и старых людей (61–87 лет) с острыми одонтогенными воспалительными заболеваниями ЧЛО [78]. С учетом общего состояния и длительности заболевания (при наличии тяжелого или крайне тяжелого состояния, выраженной гиперэргической реакции, значительном угнетении иммунного ответа) им назначали Тималин внутримышечно 1 раз в сут в течение 5–7 дней (на курс 50–200 мг). Лицам с острым одонтогенным деструктивным остеомиелитом челюстей препарат назначали в период предоперационной подготовки, а также в послеоперационном периоде при наличии свища или при тенденции к его образованию. Клинические наблюдения показали, что использование Тималина в комплексном лечении больных пожилого и старческого возраста с острыми одонтогенными воспалительными заболеваниями ЧЛО не только сокращало период секвестрации, но и уменьшало объем некроза кости, из-за чего быстрее ликвидировались клинические проявления воспалительного процесса в костных и мягких околочелюстных тканях.

В настоящее время убедительно показано, что Вилон и Эпиталамин также обладают значительным геропротекторным свойством в геронтостоматологии. В этой связи он был включен в базисную терапию 20 пожилых больных с тяжелыми одонтогенными флегмонами ЧЛО, что привело к ускорению времени рассасывания инфильтрата, сокращению длительности гноетечения и эпителизации гнойной раны [66]. Использование Эпиталамина при острых одонтогенных флегмонах ЧЛО у пожилых и старых людей, который назначали на 3-и сутки их пребывания в стационаре (внутримышечно ежедневно по 10 мг в течение 10 дней), также приводило к сокращению сроков очищения, заживления и эпителизации ран за счёт более интенсивной смены фаз воспалительного процесса [56].

На основании клинико-лабораторных исследований были разработаны методические рекомендации по клиническому применению Эпиталамина для коррекции показателей иммунной системы у больных пожилого и старческого возраста с гнойно-воспалительными заболеваниями ЧЛО, а также определены показания к его применению в зависимости от «синдромального» характера течения патологического процесса [83].

Таким образом, клинические наблюдения и лабораторные исследования свидетельствуют о рациональности использования иммунокорректоров (Тималина, Вилона, Эпиталамина и других) при лечении пациентов разного возраста с острыми и хроническими одонтогенными и неодонтогенными гнойно-воспалительными процессами ЧЛО. Включение в общепринятое лечение таких заболеваний биорегуляторов оказывает благоприятное влияние на клиническое течение воспалительного процесса, состояние системы гемостаза, иммунитета и концентрации цитокинов.

 

Острые и хронические воспалительные заболевания слюнных желез

Длительное наблюдение за 252 больными с различными формами сиаладенита в течение 2 лет позволило установить положительное влияние биорегулирующей терапии в комплексном лечении этой патологии [60, 64]. В первые 2–4 дня от начала лечения пациентов с острым серозным сиаладенитом с использованием Вилона припухлость над железой исчезала, боли купировались, значительно уменьшалась гиперемия кожи и устья выводного протока, увеличивалось и практически достигло нормы выделение секрета, который становился более прозрачным и не содержал хлопьевидных включений. Сроки временной нетрудоспособности составили у пациентов 8,35±1,9 сут, в то время как в контрольной группе — 14,7±1,2 сут. Через 1 год патологических изменений в области слюнных желез не обнаружено, а цитологический анализ слюны после лечения соответствовал норме.

У пациентов с острым гнойным сиаладенитом до лечения клиническая картина характеризовалась диффузным поражением желез. Слюноотделение было резко сниженным, что проявлялось сухостью во рту. После базисной терапии количество слюны в подчелюстной и околоушной железах слегка возрастало, хотя и оставалось низким в течение 2 лет. Под действием Вилона у больных с острым гнойным сиаладенитом происходило ограничение воспалительного процесса: общее состояние улучшалось, нормализовалась температура тела, исчезали симптомы интоксикации, уменьшалась боль и плотность пораженной слюнной железы, исчезала сухость во рту, а также боли при глотании. Открывание рта становилось свободным. Гиперемия, напряжение и отечность кожи над пораженной железой на 4–5-е сутки практически отсутствовали. Регионарные лимфатические узлы к этому времени становились безболезненными и уменьшались в размере. Устье выводного протока выглядело спокойным, из него выделялось нормальное количество прозрачного секрета. Срок временной нетрудоспособности при использовании Вилона по сравнению с контрольной группой (19,8±2,6 дня) составил 11,5±2,4 дня. Через год признаки хронического сиаладенита отсутствовали, а показатели иммунограммы были полностью нормализованы, за исключением повышенного числа В-лимфоцитов. Через 1 год исследуемые показатели достигли нормы.

У 40 лиц с хроническим подчелюстным сиаладенитом в стадии ремиссии после использования Вилона припухлость железы и боль значительно уменьшились (в отдельных случаях боль полностью исчезла). Слюнная железа оставалась увеличенной, но менее плотной и бугристой. Из нее выделялся более прозрачный секрет, а его количество значительно возросло. Сроки нетрудоспособности по сравнению с контрольной группой сократились на 4–5 дней. Перед выпиской из стационара в крови нормализовалось количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, концентрация IgA, IgG в крови и sIgA в слюне. Через 1 год число Т-лимфоцитов уменьшилось, а концентрация IgA, IgG, α1 - антитрипсина, орозомукоида, церулоплазмина по отношению к контрольной группе увеличилось, а в слюне уровень общего белка и sIgA повысился.

У больных с хроническим сиаладенитом в период обострения, получавших Вилон, общее состояние и температура тела нормализовались, быстрее купировались симптомы интоксикации. Число койко-дней уменьшилось на 6–7 сут (опытная группа — 13,8±3,2, контрольная группа — 20,5±4,3 дня). Цитологическая картина слюны не отличалась от нормы, и лишь в отдельных случаях выявлялось небольшое количество нейтрофилов, макрофагов и слущенного эпителия. Через 1 год после терапии общее состояние пациентов расценено как удовлетворительное, количество лейкоцитов было в пределах нормы, а концентрация IgA, IgG, IgM выше, чем в контрольной группе. В слюне содержание общего белка, sIgA и IgG оставалось несколько выше, чем у здоровых людей [60].

 

Одонтогенный перфоративный верхнечелюстной синусит

Отмечено положительное влияние пептидной биорегуляции при лечении одонтогенного верхнечелюстного синусита. Так, у 104 больных 24–59 лет с одонтогенным перфоративным верхнечелюстным синуситом был применен Вилон, контрольную группу составили 36 больных с соответствующей патологией, получавших общепринятое лечение [55]. Последнее включало воздействие на слизистую оболочку верхнечелюстной пазухи (промывание растворами антисептиков, антибиотиков, ферментов) и по показаниям — десенсибилизирующую, противовоспалительную и антибиотикотерапию. После снятия явлений острого воспаления выполняли пластическое закрытие сообщения с верхнечелюстной пазухой, при необходимости сочетающееся с синусотомией. В основной группе комплексное лечение дополнено внутримышечным введением Вилона на протяжении 3–4 дней. Оценку эффективности применения препарата осуществляли с помощью клинических, рентгенологических и лабораторных данных.

Клиническим исследованием было показано, что при использовании Вилона перед операцией обнаружена тенденция к нормализации всех изучаемых показателей иммунитета. По сравнению с контрольной группой повысилось содержание лимфоцитов, в том числе Т-лимфоцитов, но снизилось количество В-лимфоцитов.

В контрольной группе для купирования острого воспаления медикаментозное лечение, как правило, длилось 11–14 дней, после чего прекращались боли в верхней челюсти и головная боль, исчезали гнойные выделения из пазухи, восстанавливалось носовое дыхание. Последнее позволяло провести контрастную гайморографию для уточнения диагноза.

В контрольной группесинусотомия с пластикой соустья местными тканями проведена у 28 человек, а местно-пластические операции — у 7. Одному пациенту дефект дна верхнечелюстной пазухи закрыт консервативно фибриновым клеем. Осложнения в виде расхождения краев раны отмечены у 3 (13,6 %) пациентов.

В группе, получавшей Вилон, после снятия явлений острого воспаления у 51 больного установлен хронический диффузный и у 53 — хронический полипозный верхнечелюстной синусит. У 84 больных с диффузным хроническим верхнечелюстным синуситом после медикаментозного лечения соустье было закрыто с помощью местнопластических операций, а у 20 — с применением фибринового клея. Пациентам с хроническим полипозным верхнечелюстным синуситом проведена радикальная синусотомия с пластикой дефекта дна пазухи.

Было показано, что применение Вилона сократило период предоперационной подготовки на 2–3 сут, а эпителизацию послеоперационных ран — на 4–6 сут. В 20 случаях назначение только общей и местной терапии с одновременным применением Вилона позволило избежать оперативного вмешательства. В основной группе осложнения в виде расхождения краев раны составили 3,5 %, тогда как в контрольной группе — 13,6 %.

Отдаленные клинические и рентгенологические наблюдения, проведенные в обследуемой группе через 3 мес, не выявили признаков верхнечелюстного синусита и рецидива перфораций [31, 35, 54].

Таким образом, применение Вилона у больных с перфоративным верхнечелюстным синуситом позволяет избежать хирургического лечения в 30 % случаев, тогда как использование лишь общепринятой терапии предотвратило её у 4,5 % больных. Общепринятое лечение практически не сказывалось на иммунном статусе пациентов, в то время как включение в нее Вилона приводило к нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета. Клинические наблюдения подтверждали благоприятное воздействие Вилона на течение заболевания и эффективность терапии [31, 35, 54].

 

Переломы нижней челюсти

Иммунные нарушения у пострадавших с переломами нижней челюсти касаются не только количественных показателей, но и характера взаимосвязей отдельных звеньев иммунной защиты, которые рассматриваются как нарушения привычного баланса иммунной системы и переход ее на качественно другой уровень, что требует их коррекции в ходе комплексного лечения таких больных [67, 70].

Ранее нами было изучено состояние иммунной реактивности, неспецифической резистентности, свертываемости крови, ЛТА, фибринолиза и белков острой фазы у 871 взрослого пострадавшего разных возрастных групп (от 17 до 91 года) с переломом нижней челюсти. После репозиции и иммобилизации отломков нижней челюсти назубными проволочными шинами с зацепными петлями и межчелюстной резиновой тягой, пострадавшие были разделены на две группы, из которых 602 человека (основная группа) получали биорегулирующую терапию (Тималин, Тимоген, Эпиталамин, Кортексин и Вилон) на протяжении 5–7 дней, а 269 человек (контрольная группа) — общепринятое лечение [31, 34, 35, 37, 50, 90].

Полученные данные свидетельствовали о том, что под влиянием биорегулирующей терапии достоверно быстрее наступала нормализация общего состояния, основных показателей иммунограммы и гемостаза у пострадавших. У них ограничивалась зона деструкции костной ткани, прекращалось гноетечение из щели перелома, отек и инфильтрация тканей, сроки лечения в стационаре сокращались в среднем на 4–5 дней по сравнению с пострадавшими контрольной группы.

Для лечения воспалительных осложнений (нагноение костной раны, периостит, нагноение гематомы, травматический остеомиелит) у 225 больных 18–55 лет с переломом нижней челюсти также успешно использовали биорегуляторы (Тималин, Тимоген и Эпиталамин). Положительный эффект выражался в явном улучшении общего состояния, прекращении или значительном уменьшении гноетечения из раны, появлении признаков ее гранулирования и последующей эпителизации. У 20 % из них воспалительный процесс купировался без хирургического вмешательства, а у 13 % — нагноение костной раны перешло в травматический остеомиелит, который носил ограниченный характер и имел тенденцию к быстрому купированию. Рентгенологические наблюдения выявили первые признаки остеомиелита (нарастающее расширение линии перелома, остеопороз краевых участков отломков челюсти) в среднем на 9-й день, начало формирования секвестров — на 19-й, а их полное отторжение — на 28-е сутки после травмы. Сроки стационарного лечения в среднем составили 20,6±0,5, а общей нетрудоспособности — 24±2,5 дня [33].

В другом исследовании в комплекс лечения 186 пострадавших 18–45 лет с переломами нижней челюсти и сочетанной закрытой черепномозговой травмой включали внутримышечные инъекции Тималина, Кортексина, Эпиталамина на протяжении 5 дней. Было отмечено, что у 97,1 % из них после курса биорегулирующей терапии, то есть на 6-е сутки клинического исследования, боли, отек мягких тканей, подкожные кровоизлияния практически отсутствовали в зоне перелома, нормализовались общее состояние и показатели термометрии. Также было отмечено, что на 3-и сутки у пострадавших полностью купировалась неврологическая симптоматика. Перед выпиской из стационара больные жалоб не предъявляли, их общее состояние стало удовлетворительным, отек околочелюстных тканей подвергся полному обратному развитию, определялась тугоподвижность костных отломков. Средние сроки консолидации отломков нижней челюсти составили при одиночном переломе нижней челюсти — 20,2±1,1 дня, при двойном переломе нижней челюсти — 27,4±0,8 дня. Частота развития воспалительных осложнений у них сократилась почти в 3 раза по сравнению с пострадавшими с аналогичной патологией, не получавших биорегулирующей терапии [33].

Особый интерес представляют сведения о применении биорегулирующей терапии у пострадавших пожилого и старческого возраста с переломами нижней челюсти, которые составляют обычно около 7,5 % [38]. Большая утрата у них естественных зубов делает проблематичным использование для иммобилизации отломков челюстей назубных проволочных шин с зацепными петлями и межчелюстной резиновой тяги, а течение процесса регенерации у них осложняется большим числом сопутствующих заболеваний [6], что обусловливает наличие у них иммунных нарушений [28], а также развитием травматического остеомиелита нижней челюсти [67]. В связи с этим, пострадавшим пожилого и старческого возраста с переломами нижней челюсти в комплекс лечения включали иммунные препараты (Тималин, Тимоген, Вилон, Эпиталамин), которые, по данным исследования, также способствовали сокращению времени рассасывания посттравматического отека и инфильтрата, уменьшению сроков стационарного лечения. Заживление перелома у лиц старших возрастных групп на фоне биорегулирующей терапии осложнилось всего в 9 % случаев, в то время как при отсутствии применения пептидных биорегуляторов у лиц пожилого и старческого возраста с аналогичной патологией осложнения наступили в 31 % случаев [67].

Таким образом, применение в комплексном лечении больных с переломами нижней челюсти биорегуляторов — Тималина, Тимогена, Эпиталамина — благотворно влияет на процессы регенерации, профилактику воспалительных осложнений, иммунную систему, гемостаз и содержание белков острой фазы воспаления и цитокинов. Биорегулирующая терапия оказывает при травме костей лицевого скелета обезболивающее, десенсибилизирующее, противовоспалительное и стимулирующее остеогенез действие, устраняет нарушения в иммунитете и гемостазе, вызванные травмой, заметно сокращает сроки лечения и частоту осложнений у больных с явлениями вторичного иммунодефицита и ДВС-синдрома [31, 66].

 

Невралгия тройничного нерва

Для оценки эффективности биорегулирующей терапии при комплексном лечении невралгии 2-й и 3-й ветвей тройничного нерва (НТН) она была использована у 94 больных 43–68 лет [57, 58]. Из них 49 пациентов получали внутримышечно в комплексе лечения по 10 мг Кортексина и 10 мг Эпиталамина (курс — 10 инъекций). Контролем служила группа из 46 пациентов аналогичного возраста, которым применяли алкоголизацию задействованных в патологическом процессе ветвей тройничного нерва 70° спиртом, а также использовали противосудорожные препараты (Финлепсин, Карбамазепин) в течение месяца.

У больных обеих групп жалобы на болевые приступы зависели от локализации НТН, триггерных зон, характера местных проявлений. В большинстве случаев боли носили ярко выраженный характер. Давность заболевания колебалась от 3 до 27 лет. Ранее обследуемым проводили анестезию тройничного нерва 2 % раствором лидокаина, спирт-новокаиновые блокады, алкоголизацию 70 % спиртом, противосудорожную терапию Карбамазепином, но эти меры не давали стойкого эффекта.

После окончания курса общепринятой терапии у 65 % больных прекратились приступы боли. Между тем, уже на 4–5-е сутки после начала биорегулирующей терапии заметно улучшалось общее состояние пациентов, снижались интенсивность и продолжительность болевого приступа до 3±0,8 с (контрольная группа — 10,2±0,6 с), уменьшались сроки их пребывания в стационаре — 10,7±0,6 сут (в контрольной группе — 18,2±0,5 сут). Под влиянием биорегуляторов сроки ремиссии выросли до 12±0,7 мес, а при обострении НТН болевые приступы носили неярко выраженный характер, они возникали значительно реже (4,2±0,5 раза/сут) и были менее продолжительными (2,1±0,9 с) [56].

Профилактический курс с использованием Эпиталамина и Кортексина у больных с НТН в стадии ремиссии улучшал показатели иммунитета и гемостаза, ликвидировал фобический синдром и постинъекционные невриты, предупреждал возникновение обострений процесса и заметно удлинял продолжительность ремиссии. Более того, авторами отмечено заметное улучшение качества жизни пациентов с НТН в сфере физического и психического здоровья, зависящее от интенсивности боли и общего состояния [58, 59].

 

Заболевания височно-нижнечелюстного сустава

Нашла использование пептидная биорегулирующая терапия место в стоматологической артрологии [11], в частности при лечении височно-нижнечелюстного артроза и болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) [26]. Было показано, что использование пептидных биорегуляторов «Сигумир» и «Хондролюкс» существенно улучшает результаты лечения височно-нижнечелюстного артроза и болевой дисфункции ВНЧС, а также сокращает число обострений и рецидивов указанной патологии. Это нашло подтверждение в ряде современных отечественных исследований [1, 5] и вошло в учебно-методическую литературу [21]. В настоящее время рекомендуется использовать биорегулирующую терапию независимо от степени тяжести течения патологии ВНЧС курсами 2–3 раза в год по 1 мес [11].

 

Злокачественные новообразования челюстно-лицевой системы

Многочисленными исследованиями показано, что использование радио- и химиотерапии у онкологических больных вызывает развитие тяжелейших вторичных иммунодефицитов и выраженного ДВС-синдрома [4]. В связи со сказанным невольно напрашивается предположение, что при онкологических заболеваниях в предоперационном периоде, а также при назначении химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии необходимо включать биорегуляторы, оказывающие иммуномодулирующее действие и благотворно влияющие на систему гемостаза [54]. Такие результаты применения пептидной биорегуляции с использованием Вилона были получены при лучевой терапии 89 больных со злокачественными новообразованиями различной локализации: раком лёгкого — 26 человек, раком молочной железы — 32, лимфогранулематозом — 31 [45].

Аналогичные данные по применению биорегулирующей терапии были получены у онкостоматологических больных 35–75 лет со злокачественными новообразованиями ЧЛО, у которых диагноз был подтвержденморфологически [4, 33]. Опухоли локализовались в костях и мягких тканях ЧЛО, им проводили комбинированное лечение — предоперационную лучевую терапию и хирургическое удаление опухоли с санацией лимфоузлов по показаниям. Положительный лечебный эффект биорегулирующей терапии был получен у больных всех групп: 1-я группа — 32 пациента со злокачественными опухолями ЧЛО в стадии Т1–2, подвергшиеся хирургическому лечению; 2-я группа — 32 пациентасо злокачественными опухолями ЧЛО в стадии Т3–4, подвергшиеся комбинированному лечению; 3-я группа — 34 пациента со злокачественными опухолями ЧЛО в стадии Т1–2, подвергшиеся хирургическому лечению с включением Вилона в пред- и послеоперационном периодах в качестве сопровождающей терапии; 4-я группа — 38 пациентов со злокачественными опухолями ЧЛО в стадии Т3–4, которым после предоперационного курса лучевой терапии проведено хирургическое лечение с включением Тималина в пред- и послеоперационном периодах в качестве сопровождающей терапии; 5-я группа — 42 пациента со злокачественными опухолями ЧЛО в стадии Т3–4, которым после предоперационного курса лучевой терапии проведено хирургическое лечение с включением Вилона в пред- и послеоперационном периодах в качестве сопровождающей терапии. Контрольной группой в этом клиническом исследовании служили 38 практически здоровых людей 35–75 лет.

Результаты исследования показали, что после иммунокоррекции у онкостоматологических больных заметно уменьшились признаки иммунодефицита, хотя после хирургического вмешательства вновь выявляли лейкоцитоз, лимфопению, снижение числа Т- и В-лимфоцитов. В то же время заживление ран у лиц с предоперационной иммунокоррекцией Тималином протекало без осложнений, а при обычной предоперационной подготовке у 8,5 % больных наблюдали кровотечение, некроз и нагноение раны, расхождение ее краев. У онкостоматологических больных 3-й, 4-й и 5-й групп по сравнению с контрольной группой отмечено уменьшение размеров опухоли и болевого синдрома, восстановление аппетита, прибавка массы тела и другое, а также устойчивое увеличение доли клеток CD3 и CD4. Такая динамика сохранялась спустя 12–24 мес у всех наблюдаемых больных. Наилучший клинический эффект наблюдали при использовании Вилона у онкостоматологических больных с раком нижней губы и кожи лица [35].

Таким образом, включение Тималина и Вилона в комбинированную терапию больных со злокачественными опухолями головы и шеи позволяет добиться заметного уменьшения размеров первичного очага, более стойкой клинической положительной динамики, а также избежать значительной потери массы тела и других последствий высокой лучевой нагрузки.

 

Применение биорегуляторов у больных, нуждающихся в оперативном устранении врожденных и приобретенных дефектов и деформаций челюстно-лицевой области

Учитывая, что у лиц, страдающих врожденными и приобретенными дефектами и деформациями ЧЛО, имеются признаки вторичного иммунодефицита [29], разработаны клинические приемы использования у них биорегулирующей терапии. Для ликвидации иммунодефицита у детей с врожденными расщелинами нёба предложены комплексные методы терапии, которые включают следующие меры [31, 35]. Если во время предоперационного обследования у больных выявляют признаки вторичного иммунодефицита, то им в течение 3–4 дней назначают внутримышечные инъекции Тималина в дозе 5 мг. Локальные нарушения микроциркуляции ликвидируют, назначая со 2–3-го дня после операции сеансы (от 5 до 7) гепарин-электрофореза. Комплекс предложенных мер был использован у 134 детей, которые составили основную группу исследования. В контрольную группу вошли 65 больных с аналогичной патологией, не получавших иммуно- и гемокорректоры.

Предоперационная подготовка Тималином способствовала устранению большинства лабораторных симптомов Т-клеточного дефицита, а так же нормализации коагулограммы. В смешанной слюне приходила к норме концентрация sIgA. Подобная картина сохранялась на протяжении всего периода наблюдения.

Клинические данные указывали на то, что больные, получавшие Тималин, значительно легче переносили хирургическое вмешательство. Об этом свидетельствовали быстрая нормализация температуры тела, аппетита, сна, активное поведение детей и в 96 % случаев заживление послеоперационных ран первичным натяжением. Состояние тканей в области операционной раны у них позволяло снимать швы на 4–5 дней раньше, чем в контрольной группе.

В результате, комплексное применение Тималина с гемокорректорами при хирургическом лечении детей с расщелинами нёба значительно улучшало его исходы, ускоряло заживление ран и сокращало более чем в 2,5 раза (с 9,2 до 3,8 %) количество общих и местных осложнений.

Было показано положительное влияние биорегулирующей терапии при хирургическом лечении детей, подростков и взрослых людей с врожденной патологией ЧЛО. Так, у 49 больных от 1 года до 35 лет с синдромами первой и второй жаберных дуг было изучено влияние оперативных вмешательств на исходно измененные иммунные и биохимические показатели. Авторами было отмечено благоприятное влияние коррекции выявленных нарушений препаратом «Тималин» на заживление послеоперационных ран, что позволило им рекомендовать его включение в комплекс лечебных мер при оперативном лечении таких больных [29]. Аналогичные данные отмечены при использовании биорегулирующей терапии при хирургическом лечении взрослых с приобретенными дефектами и деформациями ЧЛО [48].

Таким образом, иммунокоррекция в комплексной подготовке пациентов перед операцией позволяет сохранять высокий потенциал сопротивляемости организма на операционную агрессию и способствует более быстрому восстановлению в послеоперационный период. Болеетого, ее применение в периоде реабилитации улучшает результаты лечения и положительно влияет на окончательный эстетический эффект проведённого лечения, нормализуя процессы регенерации тканей и исключая возникновение аутоиммунных процессов и ускоренного избыточного образования соединительной рубцовой ткани.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что результаты исследований многих специалистов свидетельствуют о высокой эффективности биорегулирующей терапии у больных с различными стоматологическими заболеваниями, в том числе у людей пожилого и старческого возраста. Учет возрастных особенностей врачамистоматологами терапевтами, хирургами и ортопедами, челюстно-лицевыми хирургами, а также онкостоматологами, использование биорегулирующей терапии стоматологических заболеваний у лиц старших возрастных групп позволяет существенно улучшить результаты их лечения и реабилитации.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

1. Бабич В. В., Иорданишвили А. К., Окунев М. А., Удальцова Н. А. Организация диагностики и лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава с учётом адаптационных возможностей организма. СПб.: Нордмедиздат, 2016.

2. Боярова С. К. Особенности течения и совершенствование метода лечения хронического генерализованного пародонтита у больных пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2006.

3. Боярова С. К., Мадай Д. Ю. Опыт применения вилона в комплексном лечении пародонтита у лиц пожилого и старческого возраста // Стоматол. вестн. 2006. № 3. С. 22.

4. Выходцева Ж. В. Состояние иммунитета у больных со злокачественными опухолями челюстно-лицевой области // Якутский мед. журн. 2010. № 1. С. 39–41.

5. Гайворонский И. В., Сериков А. А., Иорданишвили А. К. Височно-нижнечелюстной сустав: морфология и клиника дисфункции. СПб.: Элмор, 2013.

6. Гук А. С., Гук В. А., Иорданишвили А. К. Рыжак Г. А. Клиника и лечение переломов нижней челюсти у людей пожилого и старческого возраста. СПб.: Нордмедиздат, 2011.

7. Жируев М. С., Козлов К. Л., Елъсиновский В. И., Ляшко В. В. Комплексное этапное лечение пациентов пожилого и старческого возраста с венозными трофическими язвами нижних конечностей // Успехи геронтол. 2009. Т. 22. № 3. С. 483–487.

8. Иорданишвили А. К. Возрастные изменения жевательно-речевого аппарата. СПб.: Человек, 2015. 9. Иорданишвили А. К. Геронтостоматология. СПб.: Человек, 2015.

10. Иорданишвили А. К. Клиническая ортопедическая стоматология. М.: МедПресс, 2008.

11. Иорданишвили А. К. Основы стоматологической артрологии. СПб.: Человек, 2018.

12. Иорданишвили А. К. Хирургическое лечение периодонтитов и кист челюстей. СПб.: Нордмедиздат, 2000. 13. Иорданишвили А. К., Балин Д. В., Музыкин М. И. Скуловые имплантаты в челюстно-лицевой хирургии: Учеб. пособие. СПб.: Человек, 2017.

14. Иорданишвили А. К., Балин Д. В., Музыкин М. И. Скуловые имплантаты: хирургические и ортопедические аспекты. СПб.: Человек, 2017.

15. Иорданишвили А. К., Балин Д. В., Слугина А. Г., Шенгелия Е. В. Репаративный остеогенез и методы его оптимизации. СПб.: Человек, 2014.

16. Иорданишвили А. К., Жданюк И. В., Солдатов С. В., Солдатова Л. Н. Способ лечения пародонтита — способ Иорданишвили: патент на изобретение № 2468798 от 10.12.2012 г., опубликовано 10.12.2012 г., бюл. № 34.

17. Иорданишвили А. К., Музыкин М. И., Ким А. Л. Миниимплантаты в стоматологии. СПб.: Человек, 2018.

18. Иорданишвили А. К., Рыжак Г. А., Солдатов С. В., Солдатова Л. Н. Лечение пародонтита в пожилом и старческом возрасте. СПб.: Нордмедиздат, 2011.

19. Иорданишвили А. К., Рыжак Г. А., Хромова Е.А и др. Оценка эффективности применения биогенных пептидов в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Ин-т стоматол. 2018. № 2. С. 76–78.

20. Иорданишвили А. К., Сериков А. А., Балин Д. В. Способ ускорения репаративного остеогенеза: патент на изобретение № 2589265 от 08.06.2016 г., опубликовано 10.07.2016 г., бюл. № 19.

21. Иорданишвили А. К., Сериков А. А., Балин Д. В. Способ ускорения репаративного остеогенеза: патент на изобретение № 2593817 от 15.07.2016 г., опубликовано 10.08.2016 г., бюл. № 22.

22. Иорданишвили А. К., Сериков А. А., Самсонов В. В., Солдатова Л. Н. Оценка степени тяжести течения и эффективности лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава: Учеб. пособие. СПб.: Человек, 2016.

23. Иорданишвили А. К., Слугина А. Г., Балин Д. В., Сериков А. А. Возрастные особенности репаративного остеогенеза челюстей // Курский науч.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». 2014. № 3. С. 15–21.

24. Иорданишвили А. К., Слугина А. Г., Сериков А. А. Пептидная биорегуляция репаративного остеогенеза и остеоинтеграция: миф, реальность или перспективное будущее // Рос. вестн. дентальной имплантол. 2015. № 1. С. 25–30.

25. Иорданишвили А. К., Слугина А. Г., Сериков А. А. Причины утраты зубов у взрослых людей разных возрастных групп // Кубанский науч. мед. вестн. 2015. № 4. С. 82–86.

26. Иорданишвили А. К., Солдатова Л. Н., Рыжак Г. А. Диагностика и лечение заболеваний височно-нижнечелюстного сустава и жевательных мышц у людей пожилого и старческого возраста. СПб.: Нордмедиздат, 2011.

27. Иорданишвили А. К., Удальцова Н. А., Самсонов В. В. Диагностика и лечение заболеваний височно-нижнечелюстного сустава в амбулаторно-поликлинических учреждениях. СПб.: Нордмедиздат, 2012.

28. Кирсанова М. И., Юдина Т. И., Пинегин Б. В. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций // Мед. иммунол. 1999. Т. 3. № 1–2. С. 119–132.

29. Котов Г. А., Ярчук Н. И., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Иммунологические нарушения и их коррекция тималином при хирургическом лечении больных с синдромами первой и второй жаберных дуг // Стоматология. 1984. № 3. С. 43–45.

30. Краснянский Г. А. Применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении пародонтита у лиц пожилого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2006.

31. Краснянский Г. А. Применение пептидных биорегуляторов в лечении пародонтитов // Впервые в мед. 1995. № 2–3. С. 87.

32. Кузник Б. И. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии. СПб.: Эскулап, 1999. 33. Кузник Б. И. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии. Новосибирск: Наука, 2008. С. 204–224

34. Кузник Б. И. Изучение пептидных биорегуляторов в клинике // Успехи геронтол. 2017. Т. 30. № 6. С. 38–39.

35. Кузник Б. И. Пептидные биорегуляторы. М.: Вуз. книга, 2004.

36. Кузник Б. И. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии. М.: Наука, 2008.

37. Кузник Б. И., Васильев Н. В., Цыбиков Н. Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989.

38. Кузник Б. И., Любарский В. А., Пинелис И. С. Профилактика гнойных воспалительных осложнений при лечении больных с переломами нижней челюсти: Метод. рекомендации. М., 1980.

39. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998.

40. Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. и др. Применение тималина для лечения больных пародонтитом // Стоматология. 1985. № 1. С. 20–22.

41. Курилов И. Н. Возрастные особенности репаративного процесса в коже и костной ткани (экспериментальное исследование): Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб., 2010.

42. Маградзе Г. Н., Иорданишвили А. К. Переломы мыщелкового отростка нижней челюсти и их лечение. СПб.: Человек, 2014.

43. Морозов В. Г. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. 44. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Докл. АН СССР. 1981. Т. 261. № 1. C. 235–239.

45. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомедины // Успехи соврем. биол. 1983. Т. 96. Вып. 3. С. 339–352.

46. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб.: Наука, 1996.

47. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // Изв. АН СССР (серия «Биология»). 1985. № 4. С. 581–587.

48. Музыкин М. И., Иорданишвили А. К., Балин Д. В., Лапина Н. В. Оценка выживаемости скуловых и дентальных имплантатов // Кубанский науч. мед. вестн. 2016. № 4. С. 90– 94.

49. Музыкин М. И., Иорданишвили А. К., Рыжак Г. А. Периоститы челюстей и их лечение. СПб.: Человек, 2015.

50. Пинелис И. С. Влияние пластики филатовским стеблем на иммунитет и гемостаз, методы их коррекции // Восстановительная хир. челюстно-лицевой области. М.: Медицина, 1995. C. 171–173.

51. Пинелис И. С. Иммунореабилитация при некоторых заболеваниях челюстно-лицевой области // Междунар. журн. иммунореабилитации. 1994. № 1. С. 274–278.

52. Пинелис И. С. Применение биорегуляторов в комплексе лечения хирургических стоматологических больных // Стоматол. сегодня. 2009. № 5. С. 47–48.

53. Пинелис И. С. Состояние неспецифической резистентности у больных с воспалительными заболеваниями пародонта // Успехи физиол. наук. 1994. Т. 25. № 1. C. 50.

54. Пинелис И. С. Состояние системы гемостаза, иммунитета, неспецифической резистентности у стоматологических больных и методы их коррекции // Забайкальский мед. вестн. 2004. № 4. С. 80–82.

55. Пинелис И. С., Варванович М. С., Кулиш Н. И. Способ операционной подготовки гайморовой пазухи к остеобленопластике при перфоративных одонтогенных гайморитах: патент на изобретение № 2110963 от 16.12. 1996 г., опубликовано 20.05.1998 г., бюл. № 14.

56. Пинелис И. С., Векслер Н. Д., Кершенгольц Б. М. Эпиталамин в комплексе лечения больных с абсцессами и флегмонами челюстно-лицевой области // Забайкальский мед. вестн. 2001. № 3. С. 15–17.

57. Пинелис И. С., Катман М. А. Применение биорегуляторов в комплексном лечении больных невралгией тройничного нерва // Бюл. Восточносибир. НЦ Сибир. отд. РАМН. 2006. № 2. С. 183–186.

58. Пинелис И. С., Катман М. А. Состояние системы гемостаза и иммунитета у больных невралгией тройничного нерва // Забайкальский мед. вест. 2006. № 4. С. 21–24.

59. Пинелис И. С., Пинелис Ю. И., Катман М. А. Заболевания нервов лица и височно-нижнечелюстного сустава: Учеб. пособие. Чита: РИЦ ЧГМА, 2015.

60. Пинелис И. С., Скурлатов А. Г. Иммунокоррекция в комплексном лечении больных сиалоаденитом // Стоматология. 1997. Т. 76. № 1. С. 32–33.

61. Пинелис И. С., Смирницкая М. В. Патент РФ № 2472465: Способ лечения острого периодонтита. Чита, 2013.

62. Пинелис И. С., Смирницкая М. В. Сорбент и биорегулятор в комплексе лечения острых форм периодонтита // Забайкальский мед. вестн. 2015. № 1. С. 83–86.

63. Пинелис И. С., Токарь Д. Л., Фефелов А. В. и др. Способ получения вещества, обладающего антипротеазным действием: патент на изобретение № 1823184 от 25.04.1990 г., опубликовано 20.10.2000 г., бюл. № 29.

64. Пинелис И. С., Фефелов А. В. Свойства полипептидов из тканей околоушной слюнной железы // Челюстнолицевая хир. 1995. № 2. С. 37–40.

65. Пинелис Ю. И. Адаптационные возможности защитных систем организма при хроническом генерализованном пародонтите у людей пожилого возраста // Академ. журн. Зап. Сибири. 2011. № 2. С. 36–37.

66. Пинелис Ю. И. Эффективность применения вилона у больных с флегмонами челюстно-лицевой области // Цитокины и воспаление. 2007. № 2. С. 51–54.

67. Робустова Т. Г., Каргаполова И. И., Пинелис И. С. Иммунологический статус больных с переломами нижней челюсти // Стоматология. 1987. № 6. С. 24–26.

68. Рогинский В. В., Ильина С. Б., Вашкевич В. П., Вайлерт В. А. Воспалительные процессы челюстно-лицевой области у детей // Стоматология. 1983. № 6. С. 30–31.

69. Рогинский В. В., Петрина Е. С., Стебелькова М. Л. и др. Хронический гиперпластический остеомиелит нижней челюсти у детей и лиц молодого возраста // Стоматология. 1983. Т. 2. С. 61–63.

70. Рудакова Л. Ю., Витковский Ю. А., Пинелис И. С. Влияние кортексина на клиническое течение и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных с переломом нижней челюсти и с закрытой черепно-мозговой травмой // Забайкальский мед. вестн. 2012. № 2. С. 53–58.

71. Самсонов В. В., Иорданишвили А. К., Солдатова Л. Н. Актуальные вопросы геронтостоматологии в России на современном этапе // Успехи геронтол. 2013. Т. 26. № 3. С. 540– 543.

72. Серикова А. Г., Сериков А. А. Регенерация костной ткани в стоматологии: новые подходы // В сб.: Междисциплинарный подход к диагностике, лечению и профилактике заболеваний пародонта у пациентов с сахарным диабетом. СПб.: Нордмедиздат, 2018. С. 52–53.

73. Силенко Ю. И. Влияние цитомедина пародонта на свободнорадикальное окисление (СРО) липидов и антиагрегационную активность в нем при хроническом стрессе // Стоматология. 1994. Т. 73. № 4. C. 6–8.

74. Силенко Ю. И. Механизм терапевтического эффекта цитомедина из пародонта на течение экспериментального пародонтита // Стоматология. 1991. Т. 70. № 4. C. 13–15.

75. Слугина А. Г., Иорданишвили А. К., Сериков А. А. Оптимизация репаративного остеогенеза челюстей при старении // Успехи геронтол. 2016. Т. 29. № 1. С. 128–133.

76. Соловьев М. М., Алехова Т. М., Гринцевич И. И. и др. Применение тималина при лечении тяжелых форм воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области // Стоматология. 2984. № 3. С. 17–22.

77. Соловьев М. М., Большаков О. П., Галецкий Д. В. Гнойно-воспалительные заболевания головы и шеи. Этиология, патогенез, клиника, лечение. М.: Умный доктор, 2016.

78. Супиев Т. К. Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. М.: Медпресс, 2001.

79. Токарь Д. Л., Степанов А. В., Кузник Б. И. и др. Способ получения вещества, стимулирующего пролиферацию фибробластов: патент на изобретение № 1637077 от 25.04.1989 г., опубликовано 10.04.1999 г., бюл. № 14.

80. Усиков Д. В., Иорданишвили А. К., Балин Д. В., Шенгелия Е. В. Морфологические и клинические аспекты репаративной регенерации костной ткани челюстей. СПб.: Нордмедиздат, 2014.

81. Хавинсон В. Х. Молекулярные основы пептидергической регуляции старения. СПб.: Наука, 2015.

82. Хавинсон В. Х., Кузник Б. И., Рыжак Г. А. Пептидные геропротекторы — эпигенетические регуляторы физиологических функций организма. СПб.: Изд-во РГПУ им. А. И. Герцена, 2014.

83. Хавинсон В. Х., Мадай Д. Ю., Малинин В. В., Кибардина М. В. Биометрические аспекты оценки эффективности применения эпиталамина. СПб.: Наука, 2000.

84. Шимченко П. Я., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Применение препарата тимуса тималина у больных с гнойновоспалительными процессами при аллергическом анамнезе // Стоматология. 1982. № 2. С. 35–36.

85. Anisimov S. V., Popovich I. G., Zabezhinski M. A., Rosenfeld S. V. Spontaneous mutagenesis, carcinogenesis and aging in SAM mice: effect of melatonin, epitalon and neuronal // In: Proceeding of 19th SAM meeting / Ed. T. Takeda. Kyoto, 2004. P. 101–102.

86. Khavinson V. Kh. Peptide regulation of ageing. St. Petersburg: Humanistica, 2008.

87. Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing // Neuroendocr. Lett. 2002. Vol. 23. Suppl. 3. 144 p.

88. Khavinson V. Kh., Kuznik B. I., Ryzhak G. A. Peptide bioregulators: a new klass of geroprotectors. Message 1: results of experimental studies // Adv. Geront. 2013. Vol. 3. № 3. P. 225–235.

89. Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation. Basel: Karger AG, 2005.

90. Kuznik B. I., Davydov S., Tsybikov N. et al. Clinical use of peptide bioregulators // In: International Simposium of Experts Effective current approaches in anti-aging medicine and gerontology. Stockholm, 2018. P. 53–56.

91. Pinelis I. S., Kukushkin V. L., Skurlatov A. S., Gaitin D. I. Immunorehabilitation in some tiseases of the oro-faciae // Regionsuterhat. J. Immunorehab. 1994. № 1. P. 274–275.

92. Pinelis I. S., Warfolomeev A. R. Infl uence of bioregulation on therapy on immunity and haemostasis in-patient with fractures // In: Trombosis and haemostasis. Suррl. Abstr. 17 Congress of the International Socity on Thrombosis and Haemostasis. Wachington, 1999. P. 62.